Leczenie immunosupresyjne

 

Mirosław Garlicki, Michał Zakliczyński, Marian Zembala

1. Leczenia immunosupresyjne pacjentów po transplantacji serca jest oparte na terapii trójskładnikowej i składa się z inhibitora kalcyneuryny (cyklosporyna lub takrolimus), leku hamującego proliferację limfocytów (azatiopryna, mykofenolan mofetilu) oraz glikokortykosteroidu. Ponadto w okresie około-operacyjnym u prawie połowy chorych dodatkowo stosuje się indukcję przeciwciałami.(1) Ponieważ istnieje ograniczona liczba prospektywnych badań randomizowanych, niekiedy trudno jest obiektywnie okre.lić korzy.ci płynące z zastosowania poszczególnych leków. Za główne przyczyny braku takich badań przyjmuje się stosunkowo niewielk ą liczbę o.rodków prowadzących transplantacje serca oraz małą liczbę przeszczep ów wykonywanych rocznie w tych o.rodkach.(2)

2. Inhibitory kalcyneuryny: zarówno cyklosporyna jak i takrolimus mogą być stosowane w pierwotnym schemacie leczenia immunosupresyjnego, natomiast nie należy ich łączyć ze sobą. Nie wykazano przewagi żadnego z tych leków w zakresie poprawy przeżycia pacjentów. Natomiast u pacjentów, którzy otrzymali takrolimus odnotowuje się mniej epizodów ostrego odrzucania.(

3. Zastosowanie cyklosporyny i takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji jest związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Po podaniu cyklosporyny może wystąpić upo.ledzenie funkcji nerek, nadci.nienie tętnicze, hiperholesterolemia. Natomiast podanie takrolimusu jest związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy de novo.(4) Zatem o podaniu cyklosporyny lub takrolimusu w pierwotnym schemacie immunosupresji powinny decydować nie tylko względy ekonomiczne. Decyzja o zastosowaniu jednego z tych leków powinna być podjęta dla każdego pacjenta indywidualnie w oparciu o korzy.ci zastosowania danego leku wobec ryzyka działań niepożądanych.

4. Podstawowym wskazaniem do zastąpienia cyklosporyny takrolimusem są nawracające epizody ostrej reakcji odrzucania przeszczepu serca. Wykazano, że zamiana cyklosporyny na takrolimus wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem odsetka ostrej reakcji odrzucania, ale również z poprawą parametrów gospodarki lipidowej. (5) Ponadto wystąpienie nasilonych działań niepożądanych po zastosowaniu cyklosporyny (wysokie nadci.nienie tętnicze, niewydolno.ć nerek, hipercholesterolemia, neurotoksyczno.ć, przerost dziąseł, hirsutyzm) może być wskazaniem do zamiany cyklosporyny na takrolimus. Natomiast takrolimus ma silniejsze działanie diabetogenne i może powodować u niektórych chorych łysienie.Wprzypadku wystąpienia działań niepożądanych po takrolimusie można go zastąpić cyklosporyną.

5. Inhibitory kalcyneuryny powinny być podawane pod kontrolą ich stężenia podstawowego (przed podaniem kolejnej dawki) w krwi pełnej. Generalną zasadą jest, że wyższe stężenia inhibitorów kalcineuryny stosuje się w pierwszym roku po transplantacji, a niższe w okresie pó.niejszym oraz w zależno.ci od zastosowanych jednocze.nie innych leków immunosupresyjnych. Dawkowanie cyklosporyny może być ustalane na podstawie 12 godzinnego profilu farmakokinetycznego (AUC), a kontrolę dawkowania prowadzi się oznaczając minimalne poziomy (C0).(6) Obecnie stwierdzono lepszą korelację AUC z poziomem maksymalnym (C2) niż z poziomem minimalnym (C0), co pozwala na bezpieczne zmniejszenie dawki cyklosporyny przy zachowaniu optymalnego efektu terapeutycznego.(7,

6.Wpraktyce klinicznej oznaczane w pełnej krwi minimalne poziomy takrolimusu powinny mie.cić się w przedziale 10 . 20 ng/ml bezpo.rednio w okresie pooperacyjnym, a następnie można je zmniejszyć do 5 . 15 ng/ml.

7.Do leków hamujących proliferację limfocytów należy mykofenolan mofetilu i azatiopryna.Wporównaniu do azatiopryny, zastosowanie mykofenolanu mofetilu (w kombinacji z cyklosporyną i glikokortykosteroidem) u pacjentów po przeszczepie serca powoduje zwiększenie odsetka chorych żyjących w pierwszym roku po transplantacji serca oraz zmniejszenie liczby epizodów ostrego odrzucania (9). Podobny efekt (zmniejszenie odsetka epizodów odrzucania) można uzyskać zamieniając azatioprynę na mykofenolan mofetilu.(10) Ponadto, azatiopryna ma działanie mielo- i hepatotoksyczne zwłaszcza w przypadku jednoczasowego zastosowania allopurinolu.Wrezultacie, zalecanym lekiem hamującym proliferację limfocytów u wszystkich pacjentów, którzy nie mają przeciwwskazań do stosowania powinien być mykofenolan mofetilu. Natomiast azatioprynę powinno się stasowa ć w przypadku nietolerancji mykofenolanu. Mykofenolan sodu nie jest w chwili obecnej zarejestrowany do stosowania u pacjentów po transplantacji serca, ale wstępne wyniki badań na tej grupie chorych wskazują, że jego skuteczno.ć jest porównywalna z mykofenolanem mofetylu.

8. Zalecane dawkowanie mykofenolanu mofetylu u pacjentów po transplantacji serca to 2,0- 3,0 gramów na dobę.Wcelu ustalenia optymalnego dawkowania mo- żna oznaczać stężenie substancji czynnej (kwasu mykofenolowego) w surowicy. Przyjmuje się, że optymalne podstawowe stężenie kwasu mykofenolowego jest większe od 1ěg/ml (HPLC).

9. Zamiana azatiopryny na mykofenolan mofetilu połączona ze zmniejszeniem dawkowania cyklosporyny jest zalecana u pacjentów, u których pod wpływem cyklosporyny rozwinęły się objawy niewydolno.ci nerek. Prowadzi to do poprawy funkcji nerek przy zapewnieniu tym chorym optymalnej immunosupresji.(

10. Działania niepożądane po zastosowaniu mykofenolan mofetilu to głównie podrażnienia błony .luzowej przewodu pokarmowego, najczę.ciej objawiające się biegunką oraz pogorszenie parametrów badania krwi, głównie u układzie białokrwinkowym. Należy pamiętać, że objawy toksyczno.ci pojawiają się na ogół przy warto.ciach stężenia podstawowego zbliżonych do 4ug/ml (EMIT).

Wprzypadku wystąpienia nasilonych działań niepożądanych zalecane jest zmniejszenie dawki leku (ewentualnie pod kontrolą stężenia kwasu mykofenolowego w surowicy). Jeżeli mimo to utrzymują się objawy ze strony przewodu pokarmowego mykofenolan należy zastąpić azatiopryną. Ponieważ zamiana taka jest związana z podwyższonym ryzykiem wystąpienia reakcji odrzucania, należy rozważyć modyfikację schematu immunosupresji polegająca na zmianie dawkowana innych leków immunosupresyjnych podawanych jednocze.nie lub zamianę tych lek ów.(

 

11. Glikokortykosteroidy stosowane są w okresie okołooperacyjnym . zwykle 1 gram bursztynianu metylprednizolonu w trakcie zabiegu i 3 x 125mg w ciągu pierwszych 24 godzin po zabiegu transplantacji serca . a następnie jako element schematu podtrzymującego leczenia immunosupresyjnego. Dawki glikokortykosteroid ów, w przeliczeniu na prednizon, wahają się od 1mg/kg/dobę do 2,5mg/dob ę.

12. Korzy.ci wynikające z wczesnego zmniejszenia dawki a następnie zaprzestania podawania steroidów (normalizacja ci.nienia tętniczego, normalizacja gospodarki lipidowej, utrzymanie masy kostnej, redukcja masy ciała, zmniejszenie odsetka powikłań infekcyjnych), muszą równoważyć ewentualne zwiększone ryzyko odrzucania przeszczepu.(13) U chorych, u których ryzyko wystąpienia reakcji ostrego odrzucania przeszczepionego serca jest niewielkie, można bezpiecznie zmniejszać dawkę glikokortykosteroidów.Wniektórych przypadkach glikokortykosteroidy można odstawić, zwykle około 12-go miesiąca po transplantacji serca. (1

13. Indukcja przeciwciałami ma miejsce u prawie połowy chorych po transplantacji serca. Obecnie w indukcji stosuje się przede wszystkim króliczą immunoglobulin ę antytymocytarną (RATG). Inhibitory interleukiny-2 (basiliximab, daclizumab), które jak dotąd nie zostały zarejestrowane do transplantacji serca, w praktyce klinicznej są również stosowane . Zastosowanie indukcji wiąże się nie tylko ze zmniejszeniem odsetka epizodów ostrego odrzucania(15, 16), ale również ze zmniejszeniem odsetka zgonów w wyniku ostrego odrzucania.

14.U chorych z zaburzeniami czynno.ci nerek poddanych transplantacji serca indukcja przeciwciałami pozwala na zastosowanie zindywidualizowanego protoko łu immunosupresji potocznie zwanego .oszczędzającym nerkę.. Dzięki zastosowaniu przeciwciał można odroczyć podanie cyklosporyny po przeszczepie przy jednoczesnym zapewnieniu optymalnej immunosupresji.(19,

15.Wprzypadku wystąpienia ostrego odrzucania komórkowego przeszczepionego serca postępowaniem pierwszego rzutu jest terapia wysokimi dawkami glikokortykosteroid ów. Na ogół stosowany jest dożylnie bursztynian metylprednizolonu w dawce 1 gram/dobę przez 3 dni. Możliwe jest również zwiększenie dawki doustnego glikokortykosteroidu, np. prednizonu do 1mg/kg masy ciała. W przypadku braku reakcji na zastosowane leczenie pierwszego rzutu należy podać RATG w dawce 2,5 mg/kg.

16. Ewerolimus i sirolimus mają podobne wła.ciwo.ci, z tym, że ewerolimus jest zarejestrowany do stosowania u chorych po transplantacji serca (o ile jest stosowany łącznie z cyklosporyną-A), natomiast sirolimus jest stosowany poza opisem rejestracyjnym. Leki te stanowią alternatywę w stosunku do mykofenolanu lub cyklosporyny. Zamiennie do mykofenolanu stosuje się je przede wszystkim w przypadku nawracającego odrzucania komórkowego lub nietolerancji mykofenolanu. Natomiast zamiennie do cyklosporyny podaje się je w schemacie z mykofenolanem, u chorych z rozwijającą się niewydolno.cią nerek. Stężenia docelowe ewerolimusu (C0) we krwi pełnej to: 3-8ng/ml z CyA i 8-10ng/ml bez CyA, sirolimusu (C0) we krwi pełnej to: 8-12ng/ml z CyA i 12-20ng/ml bez CyA.

17. Wystąpienia waskulopatii przeszczepionego serca jest jednym z poważniejszych powikłań potrasplantacyjnych. Pewne nadzieje wiąże się z zastosowaniem ewerolimusu i sirolimusu w zapobieganiu tym powikłaniom. Dotychczasowe do- .wiadczenia wskazują, że zastosowanie ewerolimusu w porównaniu do azatiopryny przy zachowaniu takiej samej towarzyszącej immunosupresji prowadzi do zmniejszenia odsetka waskulopatii.(21)

Piśmiennictwo

 

 

Kategorie doniesień
A . wyniki wieloo.rodkowych badań randomizowanych z podwójnie .lepą próbą
B . wyniki dużych zestawień klinicznych
C . do.wiadczenia własne autora

1. (B) Meier-Kirsche H.U., Li S., Gruessner R.W.G., Fung J.J., Bustami R.T., Barr M.L., Leichtman A.B.: Immunosuppression: Evolution in Practice and Trends, 1994-2004. Am. J. Transplant. 2006, 6 (Part 2), 1111-1131.
2. (B) Hosenpud J.D.: Immunosuppression in cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352, 2749-2750.
3. (C) Meiser B.M., Groetzner J., Karczmarek I., Landwehr P., Mueller M., Jung S., Uberfuhr P., Fraunberger P., Stemple H.U., Weis M., Reichart B.: Tacrolimus or Cyclosporine: Which Is Better Partner for Mycofenolate Mofetil in Heart Transplant Recipients? Transplant 2004, 78 (4), 591-598.
4. (A) Grimm M., Rinaldi M., Yonan N.A., Arpesella J.M., Arizon Del Prado J.M., Pulpon L.A., Villemont J.P., Frigerio M., Rodriguez Lambert J.L., Crespo-Leiro M.G., Almenar L., Duveau D., Ordonem-Fernandez A., Gandjbakhch J., Maccherini M., Laufer G.: Superior Prevention of Acute Rejection by Tacrolimus vs. Cyclosporine in Heart Transplant Recipients . A Lange European Trial. Am. J. Transplant. 2006. Zalecenia dotyczące leczenia immunosupresyjnego 79 po przeszczepieniu narządów unaczynionych
5. (C) Cantin B., Kwok B.W., Shiba N., Valantine H.A., Hunt S.A., Chan M.C.: Post-operative conversion from cyclosporine to tacrolimus in heart transplantation: a single-center experience. J. Heart Lung Transplant. 2003, 22 (7), 723-730.
6. (C) Kahan B.D.: The evolution of therapeutic drug monitoring of cyclosporine. Transplant. Proc. 2001, 33(7-8), 3086-3088.
7. (B) Cantarovich M., Barkun J., Giannetti N., Cecere R., Besner J.G., Tchervenkov J.: History of C2 Monitoring in Heart and Liver Transplant Patients Treated with Cyclosporine Microemulsion. Transplant. Proc. 2004, 36 (Suppl. 2S), 442S-447S.
8. (C) Delgado D.H., Rao V., Hamel J., Miriuka S., Cusimano R.J., Ross H.J.: Monitoring of Cyclosporine 2-Hour Post-Dose Levels in Heart Transplantation: Improvement of Clinical Outcomes. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1343-1346.
9. Kobashigawa J., Miller L., Renlund D., Mentzer R., Alderman E., Bourge R., Costan zo M., Eisen H., Dureau G., Ratkovec R., Hummel M., Ipe D., Johnson J., Keogh A., Mamelok R., Mancini D., Smart F., Valantine H.: A randomized active-controlled trial of mycophenolate mofetil in heart transplant recipiens. Mycophenolate Mofetil Investigators. Transplantation 1998 Aug. 27, 66(4), 507-15.
10. (B) Hosenpud J.D., Bennett L.E.: Mycofenolate Mofetil versus Azathioprine in Patients Surviving the Initial Cardiac Transplant Hospitalization: an Analysis of the Joint UNOS/ISHLT Thoracic Registry. Transplantation 2001, 72 (10), 1662-1665.
11. Baryalei M., Zenker D., Pieske B., Tondo K., Dalichau H., Aleksic I.: Renal Function and Safety of Heart Transplant Recipients Switched to Mycophenolate Mofetil and Low Dose of Cyclosporine. Transpl. Proc. 2003, 35, 1539-1542.
12. Taylor D.O., Sharma R.C., Kfoury A.G., Renlud D.G.: Increased Incidence of Allograft Rejection in Stable Heart Transplant Recipients after Late Conversion from Mycofenolate Mofetil to Azathioprine. Clin. Transpl. 1999, 13 (4), 296-299.
13. Olivari M.T., Jessen M.E., Baldwin B.J., Horn V.P., Yancy C.W., Ring W.S., Rosenblatt R.L.: Triple-Drug Immunosuppression with Steroid Discontinuation by Six Months after Heart Transplantation. J. Heart Lung 1995, 14 (1 Pt 1), 127:135.
14. Felkel T.O., Smith A.L., Reinchenspruner H.C., LaFleur B., Lutz J.F., Kanter K.R., Gravanis M.B., Johnston T.S.: Survival and Incidence of Acute Rejection in Heart Transplant Recipients Undergoing Successful Withdrawal from Steroid Therapy. J. Heart Lung 2002, 21 (5), 530-539.

15. (C) Carrier M., White M., Perrault L.P., Pelletier G.B., Pellerin M., Robitaile D., Pelletier L.C.: A 10-year Experience with Intravenous Thymoglobuline in Induction of Immunosuppression Following Heart Transplantation. J. Heart Lung Transplant. 1999, 18 (12), 1218-1223.
16. (B) Kobashigawa J., David K., Morris J., Chu A.H., Stefen B.J., Gotz V.P., Gordon R.D.: Daclizumab is associated with decreased rejection and no increased mortality in cardiac transplant patients receiving MMF, cyclosporine, and corticosteroids. Transpl. Proc. 2005, 37 (2), 1333-1339.
17. (A) Hershberger R.E., Sterling R.C., Eisen H.J., Bergh C.H., Kormos R.L., Love R.B., Van Bekel A., Gordon R.D., Popat R., Cockey L., Memelok R.D.: Daclizumab to prevent rejection after cardiac transplantation. N. Engl. J. Med. 2005, 352 (26), 2749-2750.
18. (C) Zuckermann A.O., Grimm M., Czerny M., Ofner P., Ullrich R., Ploner M., Wolner E., Laufer G.: Improved Long-Term Results with Thymoglobulin Induction Therapy after Cardiac Transplantation: a Comparison of two Different Rabbit-antithymocyte globulins. Transplantation 2000, 69 (9), 1890-1898.
19. (C) Cantarovich M., Gianetti N., Barkun J., Cecere R.: Antithymphocyte globulin induction allows a prolonged delay in the initiation of cyclosporine in heart transplant patients with postoperative renal disfunction. Transplant. 2004, 78 (5), 779-781.
20. (C) Rosenberg P.B., Vriesendorp A.E., Deazner M.H., Dries D.L., Kaiser P.A., Hynan L.S., Dimaio J.M., Meyer D., Ring W.S., Yancy C.W.: Induction therapy with basiliximab allows delayed initiation of cyclosporine and preserves renal function after cardiac transplantation. J. Heart Lung Transplant. 2005, 24 (9), 1327-1331.
21. Eisen H.J., Tuzku E.M., Dorent R.: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vasculopathy in cardiac-transplant recipients. N. Engl. J. Med. 2003, 349, 847-858.

 

 
stat4u